步入仕途
洪武十五年（1382年），因吴沉、揭框的推荐，被朱元璋召见。朱元璋欣赏他举止就庄严肃，对皇太子朱标说：“这是一个品行端庄的人才，你应当一直用他到老。”随后按照礼节送他回家。后来，被仇家连带举发，逮捕到京，朱元璋在案卷上看到他的名字，便释放了他。
洪武二十五年（1392年），又因为别人的推荐被召到宫廷。朱元璋说：“现在还不是任用方孝孺的时候。”授予其汉中教授之职，每天给众儒学生员讲学，毫不倦怠。蜀献王朱椿听说方孝孺的贤名，聘请他当世子的教师。他每次见面，就向世子陈说道德。蜀献王以特殊的礼遇表示对他的敬重，把他读书的庐舍命名为“正学”。
到朱允炆即位，征召他任翰林侍讲。第二年又升调他做诗讲学士，国家重大的政事皇帝都要向他询问。朱允炆喜欢读书，每当碰上疑难，就召见他让他讲解。朱允炆临朝，百官奏事，决定群臣的面议可否施行时，朱允炆有时命令方孝孺趋身屏风之前批答文书。当时修撰《太祖实录》以及《类要》诸多典籍，方孝孺都担任总裁。更定职官制度时，方孝孺的官职改为文学博士。燕王朱棣起兵南下，朝廷议定讨伐，诏令、檄文皆出于方孝孺的手笔。
辅佐建文
建文三年（1401年），燕军攻掠大名府。朱棣听到齐泰、黄子澄已经奔窜的消息，上书请求朱允炆命盛庸、吴杰、平安诸将停止军事行动。方孝孺建议：“燕军长期驻扎在大名府，天气暑热降雨，他们应该会不战自疲。火速命令辽东诸将进入山海关，进攻永平府，真定府诸将过卢沟桥直捣北平，燕王他一定回军救援。我方以大量军队追随燕王之后，可以取得擒拿他的结局。现在他的奏事文书恰好送到，应暂且给以答覆，文书往返时间超出一月，就会使得他的将士心 意懈怠。我方商定合击的态势，进而消灭燕军，就不会很费事了。”朱允炆表示赞同，命令方孝孺起草诏书，派遣大理寺少卿薛岩乘车马疾行，答覆燕王，完全赦免燕王的罪行，让他罢兵回归自己的属地。又写下传布的谕旨数千字交给薛岩，拿到燕军之中，秘密散发给众将士。薛岩到燕军中，他将谕旨藏匿起来，不敢出示给将士们，燕王也没有尊奉诏令。
建文三年（1401年）五月，吴杰、平安、盛庸派遣军队扰乱燕军粮饷运输线。朱棣又派遣指挥武胜上书朱允炆，伸诉以前的请求。朱允炆想要应允，方孝孺说：“此时若停止军队作战，以后就难以再次凋动集中了，愿皇上不要被燕王所迷惑。”朱允炆便杀了武胜来，拒绝朱棣的请求。不久，燕兵抢掠了沛县，烧毁粮船。这时候，讨伐河北的军队疲乏无功，而德州运送粮饷的道路又被断绝，方孝孺以此深感忧虑。由于朱棣的世子朱高炽性情仁厚，他的弟弟朱高煦则狡狯谲诈，又得到朱棣的宠爱，曾想夺取世子的地位，方孝孺谋划用计策离间他们，造成他们内部变乱。于是将这一建议禀报朱允炆，派遣锦衣卫千户张安携带着有皇帝玺印的书信，前往北平赐予燕世子。世子收到书信没有启封，连同张安一起送往燕王军前，方孝孺的离间计谋无法实行。
建文四年（1402年）五月，燕军到达江北，朱允炆下诏征集各地军队。方孝孺说：“事情太紧迫了。派人前去以割地向燕王作许诺，拖延几天，东南一带征募的军队会渐渐汇集，北方军队不善于驾舟操揖，决战于江上，胜负还是难见分晓的。”朱允炆派遣燕王的堂姐庆成郡主前往燕王军中，陈述割地议和的条件，燕王不听。朱允炆命众将调集水军于江上，而陈瑄率战舰投降了朱棣，燕军便渡过了长江，时间是六月乙卯日。朱允炆忧虑畏惧，有人劝他前往别的地方，图谋复兴。方孝孺坚决请求守卫南京城池以待援军，即使事不成功，也应为社稷而死。乙丑日，金川门大开，燕军入城，朱允炆自焚。这一天，方孝孺也被抓进了监狱。
被诛灭族
当初，朱棣率军从北平出发时，姚广孝把方孝孺托付给朱棣，说；“南京城攻下之日，他一定不投降，希望不要杀他。杀了方孝孺，天下的读书种子就灭绝了。”朱棣点头应承。
至此，朱棣想要方孝孺起草即位诏书。方孝孺被召到朝廷，悲切哀恸的声息响遍大殿的台上台下。朱棣走下卧榻慰问他说：“先生不要自取忧苦，我的打算只是想要仿效周公辅佐成王的方式。”方孝孺问：“周成王在哪里？”朱棣答：“他自焚而死。”方孝孺又问：“为什么不立成王的儿子？”朱棣说：“国家有赖于成年的君王。”方孝孺说：“为什么不立成王的弟弟？”朱棣答道：“这是我们朱家的事。”回头示意左右侍者授予方孝孺纸笔，说道：“诏示天下，非得由先生您来起草不可。”方孝孺把笔掷到地上，边哭边骂道：“死就死了罢，诏书我绝不能起草。”朱棣发怒，命令将方孝孺车裂于街市 。建文四年六月二十五日（1402年7月25日），方孝孺慷慨赴死，作绝命之词说道：“上天降下战乱忧患啊，谁知道其中的缘由，奸邪的臣子如了愿啊，求取国柄耍弄计谋。忠正的臣子愤怒悲怨啊，血泪淌流；以此血泪为君殉葬啊，或者另有什么企求。呜呼哀哉的悲鸣啊，大概不是我的怨尤。”时年四十六岁。他的门生、德庆侯廖永忠的孙子廖镛与其弟廖铭收拾他的遗骨，掩埋在聚宝门外的山上。
方孝孺有位兄长方孝闻，他致力学问，举止淳厚，先于方孝孺去世。弟弟方孝友与方孝孺一同赴刑场，也赋诗一首而死。妻子郑氏及两个儿子中宪、中愈事先自缢身亡，两个女儿跳进秦淮河溺死。
方孝孺的著作从此也被列为禁书，永乐年间凡藏书者皆为死罪。但是，仍有人冒死藏之，如《侯城集》等，使方孝孺的文章得以传世。
身后之事
朱高炽即位后，吩咐礼部：“建文朝众臣，已遭处决示众。他们的家属沦为官籍奴仆者，都释放为民，发还他们田地。其外亲戍边者，只留下一人于戍守之处，其余释放还乡。”
万历十三年（1558年）三月，释放因方孝孺获罪而被贬谪守边者的后裔，浙江、江西、福建、四川、广东共有一千三百多人。然而方孝孺一家死绝，无后代，惟有方克勤之弟方克家有儿子名孝复。洪武二十五年（1392年），方孝复曾上书皇帝，请求减损信国公汤和增收的宁海县的赋税，被贬谪戍守庆远卫，因编入军籍，在诛灭方孝孺“十族”时得以免死。方孝复的儿子方琬，后来也获释为民。明世宗时，松江人俞斌自称是方孝孺的后裔，一时士大夫们都相信了他的话，还为此纂成《归宗录》。不久方氏觉察到其中的虚假，告到官府，才了结此事。明神宗初年，有诏旨褒扬、编录建文朝的忠臣，在南京建起表忠祠，被旌表者，徐辉祖为首，其次就是方孝孺。
文学成就
方孝孺的政论文、史论、散文、诗歌俱佳，绝大部分收集在《逊志斋集》中。其文学作品，如《蚊对》、《指喻》、《越巫》、《鼻对》、《吴士》、《越车》等等，都有其特色。
“主题鲜明，议论大胆”。这是方孝孺文学作品的重要特色之一。如他写的《越巫》一文，通过一个以“治鬼”术骗人的越巫，最后被人装鬼反其道吓死的故事，辛辣地嘲讽了社会上巫祝欺人为生的邪恶与自欺，落得个身赴黄泉的可悲结局。
他还善于以“寓热于冷、以形传神”的手法抒发愤世嫉俗之情。如《吴士》一文即属此类。文中借张士诚的形象讽刺那些偏听偏信、轻于用人的当权者，又借与吴士交游的“钱塘无赖”的群体形象，揭露了浮夸之风的社会基础。
“选材严、开掘深”，这也是他文学作品的特色。《指喻》可视为范例，其是一篇议论性散文，由叙事和论理两部分组成。前一部分叙事，后一部分阐发所叙之事中蕴含的道理。借“喻”立说，两者紧密结合，相得益彰。
第四个特点是善于借喻，运用对比寓言等写作技巧。最具代表性的属《鼻对》和《蚊对》。《蚊对》是一篇探讨生活哲理的伦理散文，即事论理，从被蚊虫叮咬这件具体的日常生活琐事，升华到人生重大的哲理原则。
《明史》说，“方孝孺，工文章，醇深雄迈。每一篇出，海内争相传诵。”《四库全书总目》在评其文章更是“纵横豪放，颇出入东坡、龙川之间”。
此外，方孝孺撰有《周礼考次》、《大易枝辞》、《武王戒书注》、《宋史要言》、《帝王基命录》、《文统》等。
方孝孺所撰写的《重刻成化本逊志斋集》收入宁海县文物办库房。该书在宁海一藏家处发现，全套18本，每本书长26．5厘米、宽16．6厘米、厚1厘米，内收集有方孝孺绝大部分的政论文、史论、散文、诗歌等，其文学作品《蚊对》《指喻》《越巫》《鼻对》《吴士》《越车》等皆在其中。因方孝孺殉节后其书被禁，故流传甚少。1928年，宁海乡绅胡撝谦深感“宁海为其生长之乡，宁海诚不可无刻本”，以成化本为底本重刊，名为《重刻成化本逊志斋集》，共40卷，包括拾遗卷和附录卷；书中篇目一如成化本，但内容已远超成化本范围。
历史评价
朱元璋：此庄士，当老其才。
姚广孝：杀孝孺，天下读书种子绝矣。
朱高炽：若方孝孺辈，皆忠臣，诏从宽典。
李贽：孝孺自幼精敏绝伦，双眸炯炯，日读书积寸。为文雄迈深醇，乡人呼为小韩子。
钱士升：孝孺十族之诛，有以激之也。愈激愈杀，愈杀愈激，至于断舌碎骨，湛宗燔墓而不顾。
乾隆帝：当时永乐位本藩臣，乃犯 顺称兵、阴谋夺国，诸人自当义不戴天。虽齐泰、黄子澄等轻率寡谋，方孝儒识见迂阔，未足辅助少主；然迹其尊主锄强之心，实堪共谅。及大势已去，犹且募旅图存、抗词抵斥；虽殒身湛族，百折不回，洵为无惭名教者。
张廷玉：帝王成事，盖由天授。成祖之得天下，非人力所能御也。齐、黄、方、练之俦，抱谋国之忠，而乏制胜之策。然其忠愤激发，视刀锯鼎镬甘之若饴，百世而下，凛凛犹有生气。是岂泄然不恤国事而以一死自谢者所可同日道哉！由是观之，固未可以成败之常见论也。
蔡东藩：方孝孺一迂儒耳，观其为建文立谋，无一可用，亦无一成功。至拒绝草诏，犹不失为忠臣，然一死已足谢故主，何必激动燕王之怒，以致夷及十族，试问此十族之中，有何仇怨，而必令其同归于尽乎？
胡适：①方孝孺是明初一个了不起的人。外人常说中国很少殉道的人，或说为了信仰杀身殉道的人很少，但仔细想想，这是不确的。我们的圣人孔夫子在2500年前，就提倡‘有杀身以成仁，毋求生以害仁’，这是我们的传统。在中国历史上有独立的思想、独立的人格而殉道的不少。方孝孺就是为主张、为信仰，为他的思想而杀身成仁的一个人。方孝孺在燕王进入南京后，因拒绝起草即位诏被杀了十族。当时姚广孝曾劝明成祖给读书人留个种子，明成祖不听，终于把他灭九族，灭十族。甚至留有方孝孺片纸只字也是有罪的，这是明成祖要毁灭方孝孺的政治思想。②所以以后明朝200年，再没有政治思想家。我国政治思想在14世纪以前，决不逊于欧洲，但近500年来何以不振，这是由于方孝孺被杀的惨剧所造成的。